Skilsmissen etterlater Harper Szymanski med et navn ingen kan stave, et hus hun ikke har råd til og en tenåringsdatter som trekker seg unna. Hun er konsulent og sin egen sjef, men det er bare takket være klienter som den irriterende playboyen Lucas, at hun klarer å betale regningene. Dr. Stacy Bloom står foran sin aller største utfordring - morsrollen. Hun kjenner ikke på noen morsfølelse og prøver i det lengste å fortrenge at babyen snart kommer. Enda verre er det at moren hennes ikke vet at hun er seks måneder på vei, eller at Stacys ektemann planlegger å være hjemmeværende pappa. Hver for seg har Harper og Stacy liv i kaos, men sammen kan klare alt.
Søstre i tykt og tynt beskriver på en nydelig måte søstre, mødre og døtre i dagens hektiske samfunn, fortalt med Susan Mallerys velkjente varme og humor.
